抗菌肽让“替抗”梦想照进现实

抗菌肽制剂 王建华供图

近日，《自然》杂志在线发表了美国科研机构一项来源于类维生素A的新型抗菌剂的最新研究成果，该候选抗菌剂能特异性杀灭小鼠模型中的耐药菌MRSA。

MRSA，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是威胁人类健康的超级细菌之一。近年来MRSA这样的耐药菌已成为世界范围内公共健康的巨大威胁，而抗生素滥用是耐药菌大量出现的主要原因。

科学家们为此积极寻求解决之道，其中也活跃着中国科研人员的身影。近20年来，中国农业科学院饲料研究所研究员王建华领衔的创新团队一直专注于抗菌肽及抗生素替代品的研究，有关成果得到了国际同行的高度关注。

他们的工作在国内也获得了肯定。2018年2月，该团队完成的“新型饲用抗生素替代品创制与应用”成果获得2017年度北京市科学技术奖一等奖。

抗生素替代品需求巨大

鉴于抗生素耐药性蔓延，主要发达国家政府正纷纷采取措施加紧管制抗生素使用。我国抗生素使用量中，动物使用占比超过一半，因而，从2016年开始，饲用抗生素的减停行动在我国以前所未有的力度加紧推进。

在今年两会上，农业农村部新闻发言人、办公厅主任潘显政接受媒体采访时表示，近三年，我国禁止了8种兽用抗生素用于食品动物，禁止了1种兽用抗生素用于动物促生长。

“目前我国允许在饲料中添加的抗生素仅11种，预计在2020年将全部停用。”王建华告诉《中国科学报》记者。

在饲用抗生素减停之后，如何满足动物疫病防治和优质生长的需求？王建华认为，为填补饲料抗生素全面退出后的空白，研发“替抗”品上升为畜牧业领域的国家需求，其步伐应该加快、力度应该加大，刻不容缓。

在他看来，畜禽养殖业的行业需求是“畜禽健康、快速生长、优质高产”，但是，相关促生长、强免疫、抗菌防病的优质饲用抗生素替代品却很匮乏。

“目前，这两者之间的矛盾已经成为畜禽安全高效养殖的主要矛盾。”王建华强调。

抗菌肽研制硕果累累

抗菌肽的开发研制让这种矛盾的缓解显露曙光。

在过去近20年中，王建华及其团队一直专注于抗菌肽—— 一种具有生物活性的、是生物先天免疫系统重要组成部分的小分子多肽的研制，在抗菌肽设计、机理与转基因表达研究上取得了重要突破，建立了坚实的材料与方法基础。

该团队创制的高效高产的抗革兰氏阳性病原菌肽及其衍生肽，对金葡菌感染奶牛乳腺炎具有显著疗效，这为根治我国泌乳期奶牛乳腺炎、子宫内膜炎、腐蹄三大关联顽疾提供了新途径和新产品；同时，该类抗菌肽对产气荚膜梭菌具有破坏细胞膜和干扰胞内DNA的“双重”杀菌机制，对防治肉鸡坏死性肠炎效果显著。

在抗革兰氏阴性病原菌肽的开发上，该团队设计创制了抗菌活性显著提高的海蚯蚓肽衍生肽N2和N6；揭示了抗菌肽穿透内外膜和多靶点杀菌机制，充实了其有别于抗生素的低耐药分子机理，并首次发现其启动类细胞凋亡程序。在此基础上，研究团队又创制了入胞杀菌能力提高3.5倍的新型嵌合肽，显著降低了胞内沙门氏菌的存活量。

“以上这些工作还为特异性清除胞内逃逸残留菌的新型抗生素替代品创制及关联新药开发提供了理论依据。”王建华表示。

乳铁蛋白肽则是研究团队研究抗菌肽的起步品种，也是持续时间最长、积累最多的抗菌肽基础品种。经过多年的积累，研究团队在2014~2017年改造优选出抗菌谱更广、活性更高、溶血性更低的抗菌肽Lfcin4和Lfcin5。据王建华介绍，该类抗菌肽兼顾低耐药、高抗菌、促免疫、强营养等多重功效，加之其乳源蛋白的天然安全性优势，是新一代广谱抗菌药与饲料添加剂兼用的“理想候选物”。

产业化应用前景可期

二十年不懈探索结硕果。2017年，研究团队创制了DLP2/4、B6/T11-N2、H2/H6等多种新型抗菌肽产品，在欧美主流学术期刊发表十余篇高水平学术论文，还首次揭示抗菌肽进入乳腺细胞杀灭逃逸菌的特性，并提出了治疗与预防用抗菌肽分类概念及初筛标准。

在获得北京市科学技术奖一等奖的同时，今年年初，该研究团队申报的“饲用抗生素替代关键产品创制与产业化”项目又成功入选了中国农科院农业科技创新工程首批八大重大产出科研选题。

对此，王建华表示，再经过3~5年的持续集约攻关，研究团队预期在饲料抗生素替代关键产品创制技术领域将取得更大突破。

事实上，在2016年，首例抗菌肽药物开发者、美国乔治敦大学教授迈克尔·扎斯洛夫就曾评价认为，王建华团队的工作“成功构建菌丝霉素及其衍生物重组酵母表达系统并达到商业化生产需求”。

王建华透露，创制具有国际领先水平的新型饲用抗菌肽等抗生素替代品将是研究团队下一阶段的目标。“希望未来能够引领构建以抗生素替代品为核心的产业集群，推动我国饲用投入品产业提质升级和全面转型，为建设饲料工业强国和保障养殖业的可持续发展提供支撑。”