上海生科院揭示不同RNA修饰间的互作关系

近日，中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）中科院－马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究组、生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组合作，揭示了两种最为普遍存在的RNA水平修饰——腺苷N6位置上的甲基化(m6A)和腺苷至次黄苷碱基(A-to-I)编辑之间的互作关系，阐明了m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用及其机制。该成果将为全面揭示复杂RNA表观修饰调控提供新思路。

迄今为止，多达100多种的RNA修饰已在体内被发现，其中m6A修饰及A-to-I编辑是存在于(m)RNA上最普遍的两种RNA水平的表观修饰，且都发生于腺苷(adenosine，A)上。这两种A上的RNA表观修饰在催化原理和发生位置上存在着很大的不同：m6A主要由甲基化酶复合体(METTL3和METTL14)催化发生，并由去甲基化酶(FTO和ALKBH5)可逆调节去甲基，其主要发生在单链RNA的A碱基上；而A-to-I编辑主要由ADAR酶介导，其主要发生在位于双链RNA的A碱基上，尚未发现可逆的编辑酶。基于它们在催化原理和发生位置上的差异，可以推断m6A和A-to-I这两种最为普遍的RNA表观修饰一般情况下不会竞争在同一个A碱基位置发生。但它们之间是否存在其它的互作关系并不清楚。

在该研究中，研究人员利用计算和实验相结合的系统研究方法，对m6A阳性和m6A阴性的RNA-seq数据进行了A-to-I编辑的比较分析。研究表明，m6A修饰与A-to-I编辑之间存在着一定的负相关关系；通过对m6A甲基化酶METTL3、METTL14敲除样本中A-to-I编辑的分析及比对，进一步揭示了m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用；通过对多个内源转录本和构建的报告质粒在正常条件和METTL3/METTL14双敲条件下进行比较分析，发现ADAR1与阳性转录本的结合能力较弱，而在METTL3/METTL14双敲抑制m6A时，ADAR1与m6A阴性转录本的结合能力则显著提高，这提示m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用可能是通过调节其与ADAR1的结合能力而实现的。

该研究是在研究员杨力和研究员陈玲玲的共同指导下，由计算生物学所博士后向剑锋、博士研究生杨钦和生化与细胞所博士研究生刘楚霄共同完成的。相关研究成果发表在了Molecular Cell上。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院以及HHMI基金会的资助。

m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用及其机制