上海生科院揭示肝脏脂肪酸代谢关键调控机制

近日，中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）陈雁研究组研究发现，孕酮和脂联素受体3（PAQR3）通过促进PPARα泛素化及蛋白酶体途径依赖的降解，进而调控肝脏脂质代谢的作用机制。

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在维持机体能量代谢稳态方面发挥着重要作用。当机体处于营养缺乏状态时，包浆中的PPARα会转移到细胞核中，入核的PPARα会促进下游参与脂肪酸氧化相关基因的表达，从而促进脂肪酸氧化，以保证机体正常的能量需求并维持肝脏脂代谢稳态。脂肪酸氧化是肝脏脂代谢的主要通路之一，如果肝脏中积累的脂质不能及时代谢清除将会引起肝脏中脂质积累，严重时会引发肝脏脂肪变性进而导致非酒精性脂肪肝。曾有研究表明，高脂饮食会诱发PPARα肝脏特异性敲除的小鼠发生严重的脂肪肝，但是PPARα的翻译后修饰如何调控肝脏脂代谢的机制目前尚不清楚。

在研究员陈雁的指导下，博士研究生赵子龙等发现，利用腺病毒干扰技术，小鼠肝脏中的PAQR3能够影响长时间禁食导致的肝脏内甘油三酯的积累。通过构建肝脏特异性PAQR3敲除的小鼠发现，PAQR3敲除的小鼠可以缓解长时间禁食导致的脂肪肝形成。通过一系列的生化及细胞实验，研究人员发现PAQR3可以影响PPARα的蛋白水平但不改变其mRNA水平，PAQR3可以促进PPARα蛋白的泛素化从而影响PPARα的半衰期，进一步研究发现参与PPARα降解的E3泛素连接酶HUWE1。该研究为深入了解肝脏脂质稳态平衡中的分子机制提供了新的理论基础，同时表明，深入探讨PAQR3-HUWE1-PPARα信号通路，能够为治疗非酒精性脂肪肝等代谢性疾病提供新的治疗靶点及思路。

相关研究成果发表在Hepatology上。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划、中科院等的资助，以及华东师范大学教授廖鲁剑的支持。