中科院上海有机所双环霉素生物合成研究获进展

近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室唐功利课题组，首次阐明双环霉素（Bicyclomycin, 1）的完整生物合成途径，并实现双环霉素的体外酶催化合成，相关研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition上。

双环霉素是氧杂桥环二酮哌嗪类抗生素，具有显著的抗革兰氏阴性菌活性，且作用靶点非常特殊，是已知唯一来源于天然产物的转录终止因子Rho蛋白的选择性抑制剂。双环霉素结构中包含天然产物中少见的[4,2,2]-氧杂桥环二酮哌嗪骨架，以及C1三羟基基团和C5=C5a环外亚甲基。作为一种具有桥环三维结构、脂肪链被高度氧化修饰的活性天然产物，双环霉素吸引了有机合成和生物合成领域的关注。对其进行生物合成与酶学机制研究，不仅可以为这类自然界稀有的天然产物创造结构多样性，有助于新型抗耐药菌药物前体的发现，并能提供中链氧杂桥环构筑的新途径和惰性C-H键活化的新方法。

唐功利课题组采用体外重构所有酶催化反应的策略，研究双环霉素的生物合成路径。该路径中共包含7个酶：1个环二肽合酶BcmA，5个非血红素铁依赖的双加氧酶BcmB/C/E/F/G和1个细胞色素P450单加氧酶BcmD。他们从环二肽合酶出发，对各酶的功能进行逐步、逐个地验证，并分离鉴定几乎所有酶催化中间产物，成功在体外重现完整的双环霉素生物合成途径，并阐明了途径中所有酶的催化功能。双环霉素的生物合成中包括连续多步惰性C-H键活化，以及在C-H键活化基础上的一步脱氢-环氧化-桥环形成过程（BcmB）。

研究工作得到国家自然科学基金委、上海市科委、中科院青年创新促进会和中科院战略性先导科技专项（B类）等的资助。

双环霉素的生物合成基因簇（A）和完整生物合成途径（B）