昆明动物所等揭示核仁应激导致脂肪积累机理

脂滴（lipid droplets）是重要的细胞器，对维持细胞正常的能量代谢和生理功能至关重要。脂滴与其它细胞器相互作用，响应细胞内外环境变化，动态调节细胞的脂类代谢和能量平衡。当细胞器功能改变时，不仅会引起细胞器应激反应（如内质网非折叠蛋白反应、线粒体非折叠蛋白反应），还将导致能量代谢变化（肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病相关）。

在真核细胞中，细胞核核仁的主要功能是核糖体生物发生（ribosome biogenesis），包括rDNA的转录，rRNA合成、加工及核糖体亚单位的组装等过程。当核糖体生物发生过程受到干扰或破坏，细胞会进入一种状态，即核仁应激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁应激会引起抑癌基因p53的激活，从而抑制细胞周期甚至促进细胞凋亡来适应核仁应激。但核糖体的生物发生是细胞内非常耗能的生物过程，因此，核仁应激是否会影响脂代谢呢？

模式生物秀丽线虫被广泛用于生命科学研究的各个领域。利用秀丽线虫全基因组遗传筛选优势，中国科学院昆明动物研究所研究员梁斌课题组寻找影响脂滴大小和脂肪储存的基因或信号通路，发现rrp-8基因突变后出现脂滴显著增大、脂肪过多积累现象。rrp-8主要参与rRNA的前处理加工，其突变后导致核糖体合成受到明显抑制。进一步研究发现，和rrp-8基因突变体表型类似，无论是利用抗霉素D（Actinomycin D）抑制rDNA转录，还是pro-2/pro-3等参与rRNA加工处理的突变体线虫，都会出现脂滴增大和脂肪过多积累，这表明核仁应激改变了能量代谢，导致脂肪积累。研究还发现，核仁应激引起的脂肪积累不依赖于已知的转录因子P53蛋白，而是作用于另外一个转录因子叉头蛋白FoxA/PHA-4。核仁应激通过核糖体蛋白RPL11/RPL5，上调位于细胞核中的PHA-4表达，转录激活脂肪合成基因的表达，促进脂肪合成和积累。值得注意的是，核仁应激引起的脂肪积累有利于秀丽线虫抵抗饥饿。

该研究新发现了一种细胞器应激和脂代谢相关，即核仁应激激活转录因子PHA-4/FoxA，上调脂肪合成，把能量转为脂肪储存。相关研究成果以FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans为题，发表在《自然-通讯》上，昆明动物所博士研究生吴杰宇、姜雪为论文共同第一作者，梁斌、昆明学院教授邹晓菊为共同通讯作者。该研究得到了中科院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金、云南省高端科技人才、云南省中青年学术后备人才等项目资助。

核仁应激导致脂肪积累分子机制。破坏核糖体发生过程导致核仁应激，核糖体蛋白RPL11/RPL5响应核仁应激，把信号传递给转录因子PHA-4/FOXA，增强PHA-4与脂肪合成基因pod-2（编码乙酰辅酶A羧化酶acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（编码脂肪酸合成酶fatty acid synthase，FAS）和dgat-2（编码二酯酰甘油酰基转移酶diglyceride acyltransferase）的结合及转录表达，进而促进脂肪合成和积累。