长春应化所广谱戒毒药物研究取得系列进展

毒品滥用带来非常严重的医学和社会问题。毒品种类不同，其药物成瘾性机制也不尽相同。当前临床应用的戒毒药物的靶点是鸦片GPCR受体，这类拮抗剂（antagonist）或部分激动剂（partial agonist）药物对鸦片成瘾治疗有一定的效果，但对新型合成毒品成瘾治疗没有作用。基于此，中国科学院长春应用化学研究所药物化学生物学课题组开展了广谱戒毒药物研究，阐明了潜在广谱戒毒药物(+)-naltrexone的分子细胞药理学，发现其结构-活性规律，为开发下一代强活性的广谱戒毒药物奠定了基础。

吗啡、可卡因和冰毒不同类型的毒品被中枢神经系统的小胶质细胞作为异源物被天然免疫受体TLR4/MD-2识别，激活小胶质细胞，产生炎症因子，从而放大成瘾药物诱导的神经信号活性，导致其药物耐受、依赖和成瘾 (Prog. Pharm. Sci., 2016，40, 56-61)。因此，TLR4是研发广谱戒毒治疗药物的靶点。研究发现具有良好血脑屏障透过能力的鸦片类结构(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3通路，是首次报道的TLR4信号通路的偏好性抑制剂(Br. J. Pharmacol.,2016, 173, 856-869)，从而阐明其抑制吗啡、可卡因和冰毒的依赖和奖赏的分子细胞药理学机理。分子动力学模拟(J. Chem. Inf. Model, 2018, 58, 816-825)发现MD-2空腔中的疏水残基直接与TLR4抑制剂(+)-naltrexone及其衍生物相互作用，疏水作用在结合能中占主导地位。这些工作阐明了(+)-鸦片对映体TLR4抑制剂的天然免疫识别分子机理，这将有助于开发下一代(+)-鸦片类结构TLR4抑制剂戒毒药物。

研究工作获得国家重点研发计划、中科院“百人计划”、国家自然科学基金和吉林省科技厅的资助，获得了中国药理学会-施维雅青年药理学家奖、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖、亚太神经化学学会青年科学家奖。

图1：毒品成瘾机理和TLR4作为广谱戒毒药物靶标

图2：鸦片类结构TLR4抑制剂(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3 信号通路

　　图3：(+)-鸦片类结构TLR4抑制剂(+)-naltrexone及其衍生物结合到MD-2蛋白，阻遏TLR4信号通路和小胶质细胞活化