上海巴斯德所发现调控HIV潜伏的重要宿主蛋白

近日，国际学术期刊mBio在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华研究组的研究论文SUN2 modulates HIV-1 infection and latency through association with lamin A/C to maintain the repressive chromatin。该研究揭示了宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白lamin A/C相互作用通过维持抑制性染色质特性调控HIV的潜伏。

潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物清除，这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点。根治策略的发展亟待潜伏机制的深入研究。HIV启动子 LTR（长末端重复）驱动的前病毒DNA转录水平的抑制是病毒维持潜伏的关键。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重调控，其中LTR区域的表观遗传学修饰和染色质构象是调控其活性的关键因素之一。

王建华研究组利用基因芯片技术筛选了多种能够调控HIV转录的宿主细胞因子，并对其中具有代表性的宿主因子进行了系列、深入研究。之前曾报道宿主因子Naf1(HIV Nef-associated factor 1)通过抑制NF-κB信号通路的激活，阻断LTR启动子驱动的病毒转录，维持HIV潜伏（Li C, et al., 2016, J Virol）。

宿主蛋白SUN2（Sad, UNC-84 domain protein）是在多种细胞中广泛表达的二型跨膜蛋白，定位于细胞内层核膜上，与核纤层蛋白Lamin A/C连接，增加细胞骨架的稳定性，在细胞有丝分裂、DNA损伤修复及调控信号通路和基因转录中起到重要作用。博士研究生孙玮玮等在王建华的指导下，发现Lamin A/C可把SUN2锚定到HIV-LTR的Nuc（核小体）-1和Nuc-2区域，该区域是LTR驱动转录的关键调控位点；SUN2/Lamin A/C与HIV-LTR的结合，抑制LTR驱动的HIV前病毒基因转录的启始和延伸；机制上，SUN2/Lamin A/C维持了HIV-LTR区域抑制性染色质特性，阻止包括磷酸化的RNA聚合酶II（RNA polymerase II，RNAPII）在内的转录因子至 LTR启动子的招募；干涉SUN2表达，发现LTR Nuc-1和Nuc-2组蛋白修饰H3K4me3显著增加，并发现姐妹染色单体间的距离增加，代表染色质向活跃形式的构象转换；TNF-α激活潜伏HIV或HIV的感染可使SUN2/Lamin A/C相互作用解离，也反过来证实SUN2/Lamin A/C相互作用对HIV复制抑制和潜伏维持作用，提示SUN2/Lamin A/C结合解离是启动HIV复制和潜伏再激活的先决条件。该研究发现调控HIV复制和潜伏的重要宿主蛋白，为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

该研究得到上海巴斯德所研究员金侠、中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员周兆才和副研究员焦石的支持。该研究得到来自国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。 

　　SUN2和lamin A/C相互作用调控HIV转录和潜伏。Lamin A/C把SUN2锚定至LTR Nuc和Nuc-2 区域，维持LTR区域抑制性染色质特性，阻止转录因子至LTR的招募，抑制LTR驱动的HIV前病毒基因的转录，维持HIV的潜伏；潜伏HIV的激活或HIV的感染可使SUN2和Lamin A/C结合解离，增强转录因子至LTR的招募，启动LTR驱动的HIV转录。