科学家发现原发性家族性脑钙化症新隐性致病基因

近日，由福建医科大学附属第一医院神经内科教授陈万金、王柠团队与中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室研究员熊志奇团队合作，发现并鉴定了MYORG是原发性家族性脑钙化症（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）的新致病基因。6月14日，神经科学杂志Neuron 以Biallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification 为题在线发表了这一成果。

 脑钙化病是一种影响广泛的神经障碍性疾病，在老年人中发生率高达20%，由于其发病机制不清楚，临床上缺乏有效的治疗手段。原发性家族性脑钙化症以双侧基底节、小脑或其他脑区病理性钙化沉积为特征，其临床症状主要包括类帕金森氏症的进行性运动障碍、神经精神症状、构音障碍和认知障碍等。自2012年华中科技大学教授刘静宇发现首个PFBC致病基因SLC20A2以来, 其他实验室后续又发现XPR1、PDGFRB、PDGFB等致病基因。然而仍有50%以上的家族性患者的遗传因素尚未明确，且基于目前的四个基因也难以较好地构建PFBC的分子细胞病理机制。

面对这一问题，陈万金团队与山东大学齐鲁医院、福建医科大学附属漳州市医院等多家医疗单位合作，近年来收集了数十个PFBC家系，通过全外显子测序、Sanger测序等方法，发现了6个隐性PFBC家系与MYORG 基因突变共分离。MYORG 基因，又名KIAA1161或NET37，位于染色体9p133上，编码含有714个氨基酸的蛋白，是糖基水解酶31家族的成员，其功能与相关信号通路研究鲜有报道。

通过与熊志奇团队合作，发现Myorg基因特异地表达在S100b阳性的星形胶质细胞中。随后，在新构建的Myorg-GFP模型小鼠上也证实了这一点。在8-9月龄的Myorg基因敲除的小鼠脑内，观察到双侧对称性脑钙化结节的发生。通过扫描电镜结合X射线能谱仪分析，发现钙结节的主要成分为钙、磷、氧等，与临床病人脑钙化的元素组分高度相似，证明MYORG常染色体隐性功能缺失型突变是重要的PFBC致病基因。

此前发现的PFBC四个基因皆为显性遗传，而该工作所发现的MYORG基因在PFBC中呈隐性遗传，在所有的PFBC家系中，MYORG突变比例达11%，为本病第二常见致病基因。有趣的是，MYORG突变在隐性家系中所占比例高达50%。在机制层面，之前研究认为脑钙化主要由周细胞及血脑屏障破坏所致，而该研究首次表明胶质细胞也是脑钙化发生的关键因素。

我国拥有丰富的遗传病临床资源，临床与基础研究的密切合作有助于高效地取得原创性成果。正是基于这一共同理念，陈万金、王柠和吴志英（现任职浙江大学附属第二医院）早在2011年就与熊志奇团队合作鉴定了发作性运动诱发性运动障碍(PKD)的首个致病基因PRRT2。随后数年，从分子、细胞、环路和行为层面，采用小鼠和食蟹猴模型进行了系统性的研究，初步架构了PKD发生的分子和环路机制，为开发治疗PKD的新方法提供了重要参考。

该研究由福建医科大学附属第一医院神经内科博士姚香平、中科院神经所副研究员程学文和福建医科大学博士研究生王冲、赵淼为共同第一作者，在陈万金、熊志奇和王柠的指导下共同完成。福建医科大学附属第一医院的多位医生、医学生在样本采集、测序分析等实验上提供了帮助。福建医大附属漳州医院博士陈雪娇，山东大学附属齐鲁医院博士赵玉瑛提供了部分珍贵的临床样本。美国北岸大学健康学院教授徐剑锋、神经所研究员杨辉、上海科技大学教授范高峰提供了指导，神经所光学成像平台、小鼠动物房和非人灵长类研究平台（苏州）在小鼠制作、饲养和成像方面提供了大力帮助。该研究得到了国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、科技部发展项目、国家临床重点专科建设项目的大力资助。