中国科大发现抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗

近日，自然出版集团旗下《自然-免疫学》（Nature Immunology）杂志在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心教授田志刚、孙汭课题组的研究论文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity，该研究成果揭示了肿瘤发展过程中抑制性受体TIGIT可导致NK细胞耗竭，并证明抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗。

基于卡控点(Checkpoint)的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一线手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效，引起了肿瘤治疗领域的一场大变革。T细胞和NK细胞是机体杀灭癌细胞的两大利器，而目前卡控点免疫治疗主要以逆转T细胞耗竭并进而增强T细胞的杀癌效应为主。该研究小组长期以来致力于寻找可导致另一杀癌利器——NK细胞耗竭的抑制性受体，并验证其可否作为肿瘤免疫治疗的靶点（Checkpoint）。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体，在NK细胞高度表达，但是在肿瘤发展过程中，TIGIT是否对NK细胞耗竭有重要影响，以及靶向TIGIT的抗体可否逆转NK细胞的耗竭并进而恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能，这些均是研究空白。

课题组通过长期努力，在百余株杂交瘤中获得了几株靶向小鼠TIGIT的高亲和力、阻断型单克隆抗体，在体外试验中证实其对TIGIT受配体结合的强效阻断效应及其对NK细胞的功能提升作用；继而在人和小鼠多种肿瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等），均发现肿瘤浸润NK细胞高表达TIGIT并伴随NK细胞的功能耗竭；进一步发现在TIGIT特异性缺失小鼠，不易发生NK细胞的功能耗竭，并因此阻滞肿瘤的发生发展。以此为基础，采用抗TIGIT单克隆抗体对荷瘤小鼠进行卡控点免疫治疗，证实基于TIGIT的卡控点免疫治疗能够逆转NK细胞的功能耗竭，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答，有效抑制小鼠肿瘤的增长，显著延长荷瘤小鼠的生存；同时，还证实抗TIGIT的卡控点免疫治疗完全依赖于体内NK细胞的存在及其正常的免疫功能，清除NK细胞后该小鼠失去对卡控点免疫治疗的疗效；该研究还证实NK细胞是其它卡控点免疫治疗方案（例如抗PD-L1）取得疗效的前提，NK细胞缺失后会导致CD8+T细胞快速耗竭，而NK细胞的存在能够增强CD8+T的效应功能；采用该TIGIT单克隆抗体治疗成功的小鼠具有近乎终生的强效抗肿瘤免疫记忆，在无任何治疗的情况下，对再次荷瘤具有强大的抵抗力。综上，靶向抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过强化NK细胞的杀癌功能而行使对肿瘤的免疫治疗，对扩展了解抗癌免疫细胞的类别范围、新型卡控点的寻找、提升现有肿瘤免疫治疗的疗效均有重要意义。

该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部、中科院的资助。通讯作者为田志刚和孙汭，第一作者为中国科大博士张清。