大戟二萜新骨架及其活性的发现研究取得系列进展

南欧大戟（E. peplus）虽为世界各地广泛分布的常见野草，但各国民间均有其传统药用的记载。受澳大利亚民间药用的启发，科学家对该植物中大量成分巨大戟醇甲基丁烯酸酯（Ingenol mebutate）进行深入开发研究，并于2012年使得这个化合物在多个国家和地区被批准上市用于治疗光化性角化病（actinic keratosis），这也引起了国内外学者对该属植物的化学资源空前关注。为了开发利用我国南欧大戟的丰富资源，发现Ingenol mebutate的新原料，中国科学院昆明植物研究所天然药物新药研发团队邱明华研究组博士后万落生对采自昆明植物所周边的南欧大戟全草进行深入化学成分研究，建立了一个快捷简单、成本较低的分离纯化Ingenol mebutate的方法，并申请相关专利保护。国家发明专利“一种治疗光化性角化病的原料药物巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制备方法ZL 2015100667433”已于2017年3月得到授权（授权公告号CN104649901B）。

万落生在南欧大戟化学成分研究过程中，从南欧大戟一个植物样品分离鉴定了138个天然产物，其中93个新天然二萜，属于24个二萜结构类型，发现了10个新颖结构分属于7种新颖二萜骨架。这些二萜属具有多个手性中心和复杂环系（5/4/7/3、5/6/7/3、5/5/8/3、5/5/10、6/6/7/3 ring systems）的结构单元（如图1和2），极大丰富了大戟二萜的结构类型。根据南欧大戟的传统具有治疗哮喘和牛皮癣的用法，邱明华研究团队与中科院昆明动物研究所合作，首次研究了新骨架类型化合物在Kv1.3离子通道上的作用，发现这些化合物均对Kv1.3离子通道显示一定的抑制活性，其中pepluanol B的IC₅₀高达9.5 μM (如图3)，这些结构和活性的研究结果一定程度上揭示了南欧大戟传统用途的药效物质基础。

南欧大戟化学成分研究中，还发现了一些罕见的segetane型、paraliane型和pepluane型二萜类成分，结合生源途径分析，首次通过化学手段证明了从大量成分jatrophane型二萜生成segetane型二萜的可行性，同时阐明了前体化合物的关键位点，为后续获得更多的segetane型二萜衍生物提供可行性参考（如图4）。

上述研究成果以Pepluanols C–D, Two Diterpenoids with Two Skeletons from Euphorbia peplus、Three Minor Diterpenoids with Three Carbon Skeletons from Euphorbia peplus、One-Step Semisynthesis of a Segetane Diterpenoid from a Jatrophane Precursor via a Diels-Alder Reaction 为标题在Organic Letters上发表三篇研究论文(2018, 20 (10), pp 3074–3078; 2016, 18 (9), pp 2166–2169; 2016, 18 (3), pp 496–499)、以Pepluane and Paraliane Diterpenoids from Euphorbia peplus with Potential Anti-inflammatory Activity 为标题在Journal of Natural Products上发表一篇论文 (2016, 79 (6), pp 1628–1634)。研究工作得到了国家自然基金（NSFC No.81403050, NSFY No. U1132604）的支持。

图1 南欧大戟中发现的新颖骨架类型二萜 

图2 南欧大戟中发现的新颖骨架类型二萜可能的生源合成途径 

图3 Pepluanol B对Kv1.3离子通道的抑制作用 

图4 从jatrophanex型二萜到segetane型二萜生源途径验证以及关键位点的确定