国际首例人造单染色体真核细胞创建成功

近日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室研究员覃重军研究团队及其合作者在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞。该成果于北京时间8月2日发表在《自然》上，是合成生物学领域具有里程碑意义的突破。

人类能否创造生命？2010年，美国科学家J. Craig Venter团队在《科学》上报道了世界上首个“人造生命”——含有全人工化学合成的与天然染色体序列几乎相同的原核生物支原体，引起轰动。此次，以覃重军研究组为主的研究团队完成了将单细胞真核生物酿酒酵母天然的十六条染色体人工创建为具有完整功能的单条染色体。该项工作表明，天然复杂的生命体系可以通过人工干预变简约，自然生命的界限可以被人为打破，甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。

生物学教科书中将自然界存在的生命体分为具有被核膜包裹染色体细胞核的真核生物和染色体裸露无核膜包裹的原核生物。染色体携带了生命体生长与繁殖的遗传信息，真核生物通常含有线型结构的多条染色体，而原核生物通常含有环型结构的一条染色体。在该研究中，覃重军假设真核生物也能像原核生物一样，用一条线型染色体装载所有遗传物质并完成正常的细胞功能，并与副研究员薛小莉“工程化精准设计”定制人造单染色体酵母的指导原则以及理性分析、实验设计、工程化推进总体方案。博士研究生邵洋洋从2013年开始尝试并发展高效的染色体操作方法，历经4年时间，通过15轮染色体融合，成功创建了只有一条线型染色体的酿酒酵母菌株SY14。此后，覃重军研究组进一步与中科院合成生物学重点实验室研究员赵国屏研究组、中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员周金秋研究组、武汉菲沙基因信息有限公司及军事医学科学院研究员赵志虎等合作，深入鉴定SY14的代谢、生理和繁殖功能及其染色体的三维结构。研究发现，虽然人工创建的单条线型染色体的三维结构发生了巨大变化，但SY14酵母具有正常的细胞功能，这颠覆了染色体三维结构决定基因时空表达的传统观念，揭示了染色体三维结构与实现细胞生命功能的全新关系。

该研究成果是通过经典分子生物学“假设驱动”与合成生物学“工程化研究模式”来探索解析生命起源与进化中重大基础科学问题的新范例。将天然复杂的酵母染色体通过人工改造以全新的简约化形式表现出来，是继原核细菌“人造生命”之后的一个重大突破。单染色体酵母的“诞生”，连同我国科学家参与的酵母染色体全人工合成工作，是继20世纪60年代人工合成结晶牛胰岛素和tRNA之后，中国学者再一次利用合成科学策略，去回答生命科学领域一个重大的基础问题，即建立原核生物与真核生物之间基因组进化的桥梁。这是合成生物学“建物致知”理念的生动体现，为人类对生命本质的研究，开辟了新方向。

酿酒酵母是研究染色体异常的重要模型，1/3基因与具有23对染色体的人类基因同源。端粒是线型染色体末端的保护结构。随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度逐渐缩短，当端粒变得不能再短时，细胞就会死亡。人类的过早衰老与染色体的端粒长度直接相关。此外，端粒的缩短还与基因突变，肿瘤形成等许多疾病相关。与天然酵母的32个端粒相比，覃重军研究团队人工创造的单条线型染色体仅有2个端粒，为研究人类端粒功能及细胞衰老提供很好的模型。

该研究得到了中科院战略性先导科技专项“细胞命运可塑性的分子机制与调控”，以及国家自然科学基金委、科技部等的资助。

人造单染色体酵母与天然酵母细胞对比图，两者形态相似，但染色体的三维结构有巨大改变