破译神经损伤“死亡”信号 中国科学家发现延缓受损神经退化新机制

中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心方燕姗团队与香港科技大学刘凯团队、暨南大学李昂团队合作发现Vps4蛋白在神经损伤中的重要作用，揭示了Vps4和内吞体分选转运复合物（ESCRT）具有调控神经束中自噬水平的功能，并运用多种神经损伤模型充分证明了提高神经元中Vps4水平可以明显延缓受损神经的退化，为治疗神经损伤和神经退行性病变带来了新希望。该研究成果近日发表于《科学进展》。

神经轴突退化是急性神经损伤和阿尔茨海默氏症、帕金森病、渐冻人症等多种慢性神经退行性疾病的重要病理变化之一。

方燕姗告诉记者，神经轴突退化类似神经轴突在细胞和分子水平上的一种“自杀”过程。在神经损伤中，远离神经元胞体的神经纤维会逐渐发生肿胀，继而发生串珠样、碎片样改变，最终被周围的神经胶质细胞和巨噬细胞吞噬，在学术上被称为“沃勒变性”。

哪些未知的关键基因和分子机制介导了神经损伤中“死亡”信号的转导，并最终导致神经轴突“沃勒变性”，一直是神经损伤领域里鲜有突破的重要科学问题。

此次，研究人员发现了维持神经轴突完整性的关键基因——Vps4。研究表明，神经损伤引起Vps4蛋白水平迅速下降，造成ESCRT功能异常，导致神经轴突自噬清理障碍。

方燕姗解释：“自噬就像是‘清道夫’，这个功能对于维持神经元生存和正常功能至关重要。”该研究显示，神经损伤后，“清道夫”出现清理障碍，“垃圾”在神经纤维中不断堆积，导致“沃勒变性”。研究人员提高Vps4蛋白的表达水平，“清道夫”工作效率显著提高。方燕姗表示，这也给神经损伤的治疗提供了新思路：“大禹治水，疏胜于堵。”

专家认为，Vps4新机制的发现，打破了以往认为只有Nmnat酶和NAD+相关通路可以有效阻止受损神经退化的论断，为理解神经轴突“沃勒变性”分子调控机制迈出了“重要的一步”。

“未来，沪港粤三地的研究团队将继续寻找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法，以期达到更强的神经保护作用。”方燕姗说。